Hoffart, Ella
ISBN 9783862471157

Interaktion der Pregnan-X-Rezeptor vermittelten Fremdstoffinduktion mit dem Sterol-aktivierten Signalweg # Pb., 168 S., 50 Abb., davon 13 in Farbe; 14 Tabellen, davon 2 in Farbe


SCHLAGWORTE:
Atorvastatin
hepatisches Genexpressionsprofil
Cytochrom-P450 3A4 (CYP3A4)
SREBP
sterol regulatory element binding protein
PXR
Pregnan-X-Rezeptor

Atorvastatin (ATV), einer der meist genutzten Lipidsenker in der Therapie der Hyper-cholesterinämie, unterliegt einem ausgeprägten "First-pass"-Metabolismus hauptsächlich durch das CYP3A4 und die UGT1A3 in der Leber, wodurch pharmakologisch aktive und inaktive Metabolite von ATV entstehen und somit die Plasmaspiegel der pharmakologisch aktiven Formen dieses Arzneimittels beeinflusst werden. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass Behandlung primärer humaner Hepatozyten mit ATV zu einer Induktion der CYP3A4-Expression führt, wobei es auf die Aktivierung von PXR zurückgeführt wurde, da dieser als Schlüsseltranskriptionsfaktor der CYP3A4-Regulation gilt. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob ATV und seine Metabolite die Fähigkeit besitzen, den humanen Kernrezeptor PXR zu aktivieren und welche ko-regulatorischen Proteine an der ATV-abhängigen CYP3A4-Induktion beteiligt sind.

Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit lag in der Identifizierung neuer Interaktionspartner von PXR. Da die Interaktion von Proteinen entscheidend für die Regulation der Genexpression ist, sollte im weiteren Verlauf die physiologische Relevanz der Interaktion zwischen PXR mit dem neu detektierten Protein untersucht werden, um weitere Einblicke in die Regulation der Expression von CYP3A4 gewinnen zu können.

	^