Dworak, Melanie:
ISBN 9783899596038

Die Proteinphosphatase 2C - Aktivierung durch Fettsäuren und Bedeutung für die endotheliale Apoptose # Pb., 220 S., 77 Abb., davon 27 in Farbe, 10 Tab., davon 1 in Farbe

SCHLAGWORTE:
Phosphorylierung, reversible
Proteinphosphatase 2C
Fettsäuren
Apoptose
Atherosklerose
Endothel

Die PP2Ca und PP2Cb werden durch Fettsäuren aktiviert, die folgende Strukturmerkmale aufweisen: (i) eine freie Säurefunktion, (ii) ausreichende Lipophilie (> 15 C-Atome) und (iii) mindestens einfach ungesättigt sowie (iv) eine cis-konfigurierte Doppelbindung. Ölsäure, auf die die genannten Strukturmerkmale zutreffen, aktiviert die PP2C um den Faktor 10-15. Sobald eines der Strukturmerkmale verändert wurde, zeigt das Ölsäurederivat keinen Effekt auf die Aktivität der PP2C. In Korrelation zu der Aktivierung der PP2C steht die Apoptose in neuronalen Zellen. Da jedoch die Fettsäurekonzentration in neuronalen Geweben nicht ausreichend wäre, um die Aktivität der PP2C zu steigern, wurde das Endothel als Angriffspunkt der PP2C untersucht. Die in der endothelialen Membran verankerte LPL hydroylisiert Fettsäuren aus den Lipoproteinen, so dass die Fettsäurekonzentration, die für die Aktivitätssteigerung der PP2C notwendig ist, erreicht wird. Physologische Fettsäuren, die aus Lipoproteinenen mit Hilfe der LPL gespalten wurden, zeigten in vitro eine Aktivierung der PP2C. Parallel dazu, lösten sie in vivo in Endothelzellen Apoptose aus. In Kooperation mit dem Arbeitskreis von Prof. Krieglstein (Universität Marburg) konnte nicht nur die Korrelation dieser beiden Phänomene gezeigt, sondern auch ein kausaler Zusammenhang hergestellt werden. In Zellen, in denen die PP2Ca- und PP2Cb-Proteinmengen über RNA-Interferenz reduziert wurden, konnte eine verringerte Aktivität der PP2C festgestellt werden und die Apoptoserate, die durch Ölsäure ausgelöst wurde, war gleichzeitig signifikant geringer.

Strukturderivate der Ölsäure, die die PP2Ca und PP2Cb selbst nicht aktivieren, zeigten eine Hemmung der Ölsäure-induzierten Stimulierung der PP2C. Parallel dazu wurde die durch Ölsäure ausgelöste Apoptoseinduktion durch diese Strukturderivate vermindert. Somit zeigten die Strukturderivate einen protektiven Effekt auf die endotheliale Apoptose. Das Vorkommen hoher Fettsäure-konzentrationen ist im Körper lokal auf das Endothel begrenzt, so dass nur die endotheliale PP2C aktiviert vorliegt. Strukturderivate, die die basale Aktivität der PP2C nicht beeinflussen, können somit lokal und spezifisch die aktivierte PP2C hemmen. Ein solcher Inhibitor, der die Aktivität der PP2C unterdrückt, könnte in der Therapie der Atherosklerose Verwendung finden, ohne allgemeine Nebenwirkungen auszulösen.

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