Eric Jarek Grabowski

Synthese von biologisch aktiven Naturstoffen durch Metathese

Osnabrück: Der Andere Verlag, 2001
ISBN 3-935316-51-8

Pb, 137 S., 73 Abb., davon 1 in Farbe, 16 Tab.  DM  39,80

Der Autor beschreibt zwei Totalsynthesen von biologisch aktiven Naturstoffen durch ringschließende Metathese.
Im ersten Teil wird die Synthese des Alkaloids Cyclononylprodigiosin vorgestellt, das 1970 aus Actinomadura madurae von GERBER et al. isoliert wurde. Die Naturstoffklasse der Prodigiosine besitzt ein breites Wirkspektrum und ist deshalb von großem pharmakologischen Interesse. Diese triheterocyclischen Wirkstoffe besitzen neben cytotoxischen, antibiotischen und anticancerogenen Eigenschaften eine ausgeprägte immunsuppressive Aktivität. Die Makrocyclisierung des heterocyclischen Gerüsts erfolgte durch eine Ringschluß - Alkenmetathese (RCM),

unter Anwendung des Ruthenium - Phenylindenyliden - Komplexes 3 als Katalysator, der sich durch eine sehr hohe Toleranz gegenüber vielen funktionellen Gruppen auszeichnet.

Des weiteren konnte auf analogem Wege eine Reihe von Prodigiosinderivaten dargestellt werden, die sich durch den Austausch des pyrrolischen A-Rings gegen andere aromatische Systeme oder durch eine variierte Alkylkette am C-Ring des tripyrrolischen Gerüsts von den natürlichen Prodigiosinen unterscheiden. Die Kupplung des jeweiligen A-Rings mit dem bipyrrolischen B-C System erfolgte über Palladiumkatalysierte SUZUKI-Reaktionen, die gute bis sehr gute Ausbeuten lieferten.

Diese modifizierten Analoga wurden anschließend drei unterschiedlichen biologischen Tests unterzogen:

Von den im Test (A) untersuchten Substanzen (18, 19, 59, 65, 66, 67 und 68) zeigten nur Nonylprodigiosin 18 (als Referenz) und Cyclononylprodigiosin 19 eine signifikante immunsuppressive Wirkung, die sich durch eine spezifische Inhibierung der Con A-induzierten T-Zellen-Proliferation auszeichnet. Im zweiten Test (B) konnte gezeigt werden, daß die Prodigiosine 18, 19 und 65 die vakuolare Acidifizierung der Lysosome in BHK-Zellen beeinflussen, indem sie den relativ niedrigen pH-Wert dieser Zellorganellen erhöhen. Im letzten Test (C) wurde der Einfluß von allen dargestellten Analoga (19, 51, 59, 65, 66, 67, 68, 76 und 77) auf die Aktivität gegenüber supercoiled Plasmid-DNA untersucht, wobei die Verbindungen 19, 51, 76 und 77 in Gegenwart von Cu(II) zur Spaltung der doppelsträngigen DNA führten. Bei allen Tests zeichnete sich eine unverkennbare Tendenz ab, daß die tripyrrolische Einheit, die allen natürlichen Prodigiosinen gemeinsam ist, eine essentielle Rolle für die biologische Aktivität spielt.


Im zweiten Teil der Arbeit gelang erstmals die Totalsynthese des aus der Hefe Torulopsis bombicola 1961 von GORIN et al. isolierten glykolipidischen Makrolactons Sophorolipid 91. Dieser amphiphile Naturstoff mit starken Emulgator-Eigenschaften konnte durch eine neuartige Methode  - die Ringschluß-Alkinmetathese (RCAM) -  dargestellt werden, die hier ihre erste Anwendung in der Kohlenhydrat-Chemie fand. Die Kombination der RCAM mit der LINDLAR-Hydrierung ermöglichte die stereoselektive Bildung der (Z)-konfigurierten Alken-Funktion im Lipidteil.

Die Makrocyclisierung erfolgte mit dem kürzlich entwickelten Molybdänkatalysator 84, der sich sowohl durch eine hohe Effizienz als auch durch eine hervorragende Kompatibilität gegenüber dem hoch-funktionalisierten System auszeichnet.

Die im Zuge dieser Doktorarbeit angewendeten Ringschluß-Alkenmetathese (RCM) sowie die Ringschluß-Alkinmetathese (RCAM) haben sich als hervorragende und komplementäre Methoden bei der Darstellung von makrocyclischen Naturstoffen erwiesen, die durch ihre Effizienz, Flexibilität und nicht zuletzt ihre ausgezeichnete Kompatibilität gegenüber funktionellen Gruppen zu weiteren Anwendungen in der Synthese von strukturell anspruchsvollen Verbindungen verleiten.